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| 環境ストレスとKeap1-Nrf2制御系 |
| 私たちは環境から様々な物理的（紫外線、放射線など）・化学的（大気汚染物質、食品添加物など）ストレスに曝されています。こうしたストレスは生理的･遺伝的影響を生体に及ぼし、その健康を害する危険性があります。このようなストレス因子の多くは活性酸素（reactive oxygen species, ROS）等反応性の高い物質の生成能を有し、有害性の主な原因のひとつになっています。転写因子NRF2はこうした酸化ストレスや有害化学物質関連の環境ストレスに対する耐性機構の誘導に幅広く関与し、また別の転写因子AhRは有害化学物質の解毒に関連する酵素群の誘導に関わっています。実際にこれらの転写因子の欠損はROS生成・炎症・アポトーシス･酸化型DNA損傷など各種の酸化ストレスマーカの増悪を生体にもたらします。NRF2は一群の解毒酵素や抗酸化ストレス関連酵素の誘導（抗酸化応答）を支配し、その活性はKEAP1という酸化ストレスセンサー因子によって制御されています。またAhRは有機多環構造を持つ有害化学物質と直接結合して活性化し解毒酵素群を誘導します。これらの解毒酵素で処理された有害物質は更にNRF2を活性化し、一連の解毒過程を促進することが知られています（図１）。 |
紫外線ストレスに対するKEAP1-NRF2制御系の応答の研究皮膚は生体の最外部にあり、最も環境ストレスに曝される臓器のひとつです。紫外線は皮膚に対する主要な環境ストレスのひとつですが、過度に浴びると日焼けを起こし皮膚を痛めるだけでなく、長期にわたる慢性的な紫外線曝露によって皮膚の光老化（しみ･しわ）ももたらし，最悪の場合皮膚がんを発生させます。こうした紫外線による酸化ストレスに対しKEAP1-NRF2制御系がいかにして皮膚を守っているか、その機構の詳細の解明はまだこれからです。私たちの研究室ではNRF2やKEAP1の遺伝子に欠損のあるマウスを利用して、紫外線酸化ストレスに対するKEAP1-NRF2系の役割を皮膚で直接解明する研究を行っています。炎症・アポトーシス・DNA損傷・突然変異・メラニン色素などを指標にKEAP1-NRF2系制御下の抗酸化応答の欠損・亢進の皮膚へ影響を解析し、皮膚における紫外線ストレスの防御機構の解明を目指しています。紫外線の皮膚への有害作用の防御には他にDNA修復やアポトーシスに基づく組織修復機構、メラニン色素による侵入紫外線量の低減等も関係しており、これらの防衛機構とKEAP1-NRF2系制御下の抗酸化応答がいかに連携して皮膚を紫外線から守っているのかを明らかにしていきます（図２）。 |
興味のある方は医化学分野（022-717-8085）、またはプロジェクト責任者の池畑広伸（ikehata*med.tohoku.ac.jp, ＊は＠に置き換えて下さい）までご連絡下さい。参考文献Ikehata H. & M. Yamamoto (2018) Roles of the KEAP1-NRF2 system in mammalian skin exposed to UV. Toxicol. Appl. Pharmacol. 360: 69–77.Ikehata H., T. Mori, Y. Kamei, T. Douki, J. Cadet & M. Yamamoto (2020) Wavelength- and Tissue-dependent Variations in the Mutagenicity of Cyclobutane Pyrimidine Dimers in Mouse Skin. Photochem. Photobiol. 96: 94–104. Ikehata H. (2018) Mechanistic considerations on the wavelength-dependent variations of UVR genotoxicity and mutagenesis in skin: the discrimination of UVA-signature from UV-signature mutation. Photochem. Photobiol. Sci. 17: 1861–1871. Ikehata H., T. Mori, T. Douki, J. Cadet & M. Yamamoto (2018) Quantitative analysis of UV photolesions suggests that cyclobutane pyrimidine dimers produced in mouse skin by UVB are more mutagenic than those produced by UVC. Photochem. Photobiol. Sci., 17: 404–413. Ikehata, H., T. Mori & M. Yamamoto (2015) In vivo spectrum of UVC-induced mutation in mouse skin epidermis may reflect the cytosine deamination propensity of cyclobutane pyrimidine dimers. Photochem. Photobiol. 91: 1488–1496. Ikehata, H., Y. Chang, M. Yokoi, M. Yamamoto & F. Hanaoka (2014) Remarkable induction of UV-signature mutations at the 3’-cytosine of dipyrimidine sites except at 5’-TCG-3’ in the UVB-induced skin epidermis of xeroderma pigmentosum variant model mice. DNA Repair 22: 112–122. |
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